不孕不育、出生缺陷高发

随着经济发展和生活方式转变，我国正面临人口老龄化、少子化的严峻挑战。守住生育红线，建设生育友好型社会，已成为全社会共识。高绍荣指出，受老龄化、代谢疾病高发及环境改变等因素影响，我国不孕不育患者人数与出生缺陷率较高，其中表观遗传修饰异常及遗传突变引发的配子发育异常和胎儿发育缺陷，被认为是重要诱因。

“我们的目标是建立生育科技支持体系，从源头上解析胚胎发育机制，为临床问题提供解决方案。”高绍荣介绍，团队通过构建微量组学研究体系与创新性实验平台，系统揭示了早期胚胎发育中关键表观遗传修饰的动态变化，并解析了调控细胞命运的关键分子模型。

表观遗传调控的“密码锁”

“胚胎发育过程中DNA序列未变，是表观遗传改变造成了细胞命运差异。”高绍荣解释，“这些修饰有的位于细胞核内，如DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质高级结构；有的跨越细胞核与细胞质，例如各类非编码RNA及其修饰等。不同层级的表观遗传调控是细胞获得不同发育命运的根本原因，也是研究的重难点。”

团队发现，异染色质修饰H3K9me3作为抑制性组蛋白标记，在成体细胞中广泛分布于逆转座子及基因启动子区域，如同维持细胞分化路径的“分子锁”。利用微量细胞ChIP-Seq技术，他们首次绘制了早期胚胎中H3K9me3的动态图谱，能精准锁住逆转座子LTR的活性，防止其在胚胎发育关键期“失控”。这些发现为理解胚胎发育的表观风险提供了新视角，也为探索胚胎期疾病起源开辟了新思路。

除了基因层面的调控，蛋白作为执行功能的“工具”，其动态变化同样至关重要。“我们还做了一个费时费力的傻项目。”团队成员同济大学高亚威教授介绍，他们为了分析早期胚胎发育中蛋白质组的信息，收集了近万枚的小鼠植入前胚胎，并对受精卵、2-细胞、4-细胞、8-细胞、桑葚胚和囊胚等六个时期，首次完成了植入前胚胎蛋白质组动态图谱的绘制。“我们发现了许多胚胎特异性蛋白和修饰变化，还观察到RNA调控相关蛋白可能在早期发育中扮演重要角色。”

揭示早期胚胎与原始生殖细胞发育的重要调控机制

找到“遗传错误”的源头

原始生殖细胞（PGC）是精子和卵子的前身，在发育过程中要经历减数分裂，实现父母染色体的重新组合。在这个过程中，同源重组热点一旦出错，就可能导致遗传变异甚至出生缺陷。“此前缺乏系统的鉴定方法。”于是，团队就开发了一种微量细胞DNaseI建库测序技术，结合同源重组关键蛋白的结合位点信息，只需一只胎鼠就能精确鉴定雌性PGC中的同源重组热点。如此就像给染色体“拍照”，科研人员能清晰看到哪些位点容易发生遗传物质交换错误，为预防出生缺陷提供了重要线索。

不仅如此，团队还将目光投向了体细胞核移植技术，也就是常说的“克隆”。他们首次在克隆胚胎中发现了DNA再甲基化现象。通过干扰DNA甲基转移酶的表达不仅有效降低DNA再甲基化，还可以提高克隆胚胎的发育率和克隆动物的出生率，并改善胎盘的发育。

尽管已在早期胚胎发育的调控机制领域取得诸多突破，高绍荣坦言，研究仍面临诸多挑战，“生命过程异常复杂，像一个黑箱，需要不断创新探索。”

本文获得上海市2023年度“科技创新行动计划”科普专项项目（项目编号：23DZ2305100）的支持。

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