基因转录是生命基本活动之一，其高效进行依赖于特定转录因子激活与染色质重塑。然而，这两个关键步骤在转录起始阶段如何协同调控尚不清楚。

近日，同济大学医学院、附属第十人民医院卢毅及其合作团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表题为“Co-condensation between transcription factor and cBAF selectively modulates chromatin remodeling and gene expression”的研究论文。研究发现，染色质重塑因子ARID1A能够通过其固有无序区域（intrinsically disordered region, IDR）与特定转录因子的转录激活结构域（transcriptional activation domain，TAD）结合，驱动重塑复合物cBAF与转录因子在特定基因组位点形成共相分离凝聚体，进而协同促进染色质开放与转录激活。该研究为真核细胞如何实现高效且精准的基因转录起始提供新见解。

ARID1A是染色质重塑复合物cBAF的核心支架蛋白。研究团队发现，ARID1A通过其核心固有无序区域（core IDR, cIDR）发生相分离，在细胞核内形成类液态凝聚体。这一过程依赖于cIDR内广泛分布的酪氨酸残基，所形成的凝聚体富集cBAF复合物亚基及多种转录共激活因子，并主要定位于转录活跃的染色质区域。通过整合CUT&Tag、ATAC-seq和RNA-seq等多组学技术分析，发现ARID1A的相分离对其靶向染色质、维持局部可及性以及激活下游基因转录具有关键作用。

为了阐明ARID1A凝聚体在特定基因组位点定位的分子机制，研究团队通过体外凝聚体形成与细胞内LacO阵列蛋白质招募实验证实，ARID1A的cIDR能与GATA2、FOXA1等多种转录因子的TAD发生特异性相互作用。进一步通过对307个TAD的大规模生物信息学分析与实验验证，揭示cIDR中的酪氨酸与转录因子TAD中的芳香族氨基酸互作，驱动ARID1A与特定转录因子形成共凝聚体，实现cBAF复合物向特定染色质位点的精准招募。

功能研究显示，抑制ARID1A的相分离或其与转录因子（如GATA2、FOXA1）的共凝聚，显著抑制肺癌细胞增殖、迁移及侵袭，以及下调相关基因的表达。进一步研究发现小分子化合物BD-98能特异性结合ARID1A的cIDR，破坏其与转录因子的共凝聚，进而抑制下游致癌基因的转录及肺癌细胞生长。  

ARID1A通过介导转录因子与染色质重塑复合物cBAF共凝聚促进基因转录

综上所述，该研究揭示了由IDR介导的ARID1A与特定转录因子的共凝聚机制，该机制促进cBAF复合物在空间上精确聚集，高效、选择性地重塑染色质并激活转录。该研究为深入理解基因转录的时空调控机理，开发针对肿瘤细胞转录成瘾的治疗方法提供新思路。

同济大学医学院、附属第十人民医院特聘研究员卢毅与复旦大学代谢与整合生物学研究院青年研究员常春美为论文共同通讯作者。同济大学医学院博士研究生叶曦富、徐琳及博士后孙雪娇为论文共同第一作者。该研究得到同济大学医学院王平教授团队、浙江大学生命科学研究院陆华松研究员的支持和帮助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67322-2