空间组学（Spatial Omics）的最新进展允许研究者对多个组学层（Omics layer）进行空间分辨率测量。然而受限于技术成本与通量，配对空间多组学技术无法得到广泛应用，这导致目前的空间组学数据通常是单一模态的。为了充分利用这些数据，需要开发专门的方法，整合非配对的空间组学数据，以获得新的见解。然而，空间组学数据的特点之一是低信噪比（Signal-To-Noise Ration, SNR），这在转录组以外的模态中尤其明显。如何在噪声背景中识别稳健的生物信号并实现高质量跨组学整合，仍面临实质挑战。 

10月29日，在高绍荣院士指导下，计算机科学与技术学院陈广教授和生命科学与技术学院张艳平副教授开展跨学科交叉合作，开发了名为SWITCH的非配对空间多组学数据整合模型，并以“Integrative Deep Learning of Spatial Multi-omics with SWITCH”为题在线发表于《自然》子刊《计算科学》（Nature Computational Science）。模型借鉴了机器翻译领域中常用的“伪平行语料”思想，在整合过程中动态生成跨模态翻译作为伪配对，提供额外的对齐信号；同时结合循环一致性损失，确保生成的伪配对的准确性。由此，SWITCH在无需真实配对数据的条件下，实现多组学数据的稳健对齐与可靠补全，并支撑空间域识别、差异分析、发育轨迹与基因调控网络（GRN）构建等多类下游应用。

模型的框架主要包含了三个部分：空间感知编码、两阶段对齐和循环映射（图1）。（1）空间感知表征。针对每一模态，基于空间坐标构建邻近图，引入GAT编码器学习空间感知的低维嵌入；再以模态特异的概率解码器回映至原特征空间。（2）两阶段对齐。先利用知识引导的特征图（guidance graph）开展对抗式初始对齐，得到跨模态的粗对齐表征；随后通过跨模态解码生成“伪配对”，并最小化其与原嵌入的差异，迭代细化对齐质量。（3）循环映射一致性。通过“模态1→模态2→模态1”的闭环一致性约束，在无真实配对的情形下对翻译结果进行自洽校验，从而提高补全的可用度与稳定性。

图1、模型的基本框架

在具有真实标签的E13小鼠胚胎ATAC–RNA数据中，SWITCH在组学混合（omics mixing）与生物变异保留（biological conservation）两类目标各3项指标的综合评分均优于对比方法，总体得分较次优方法提升59%。同时在Moran’s I与ICC指标上取得最佳，显示更高的空间自相关与簇内同质性。基于spot层面的对齐评估相较第二名方法，FOSCTTM降低46%、FOSKNN提升约137%。

在无真实标签、且具备更高分辨率与更低信噪的小鼠脑CUT&Tag–RNA数据中，参考Allen Brain Atlas注释，SWITCH能准确刻画主要解剖区并清晰分层皮层结构（L1/2–3/4/5/6），总体表现优于全部对照方法（图2）。

图2、SWITCH与其他整合方法的基准评估

在E13小鼠胚胎数据中，SWITCH在整合的同时实现了RNA到ATAC与ATAC到RNA的跨模态插补。受空间数据低敏感度与高噪声影响，插补值与原始观测的Pearson相关系数偏低；但当对原始观测进行平滑处理后，插补值与平滑观测之间的相关显著提升，表明模型信号与真实生物变异相一致。同时，SWITCH的输出包含不确定性估计，且不确定性与误差显著相关，表明其可作为补全质量的内生指标，用于下游分析中的质量控制（图3）。此外，作者在多种情况下系统评估了SWITCH的跨模态翻译性能，在两套数据的四项翻译任务中，SWITCH均优于JAMIE、MultiVI、scButterfly与Monae。

 图3、SWITCH的跨模态插补性能评估

作者进一步将SWITCH应用于整合小鼠胚胎不同发育阶段的多组学数据，识别的空间域与形态学标注高度一致，能够保持清晰的空间域边界，并在Moran’s I与ICC等无监督指标上获得更优表现（图4）。基于Monocle3的皮层发育拟时序分析显示，从脑室带（VZ）到皮层板（CP）的时空梯度在两种模态中一致重现，表明整合的准确性。为了验证插补的准确性，作者使用RNA模态筛选出一系列随拟时序变化的基因，并发现其趋势在ATAC插补的表达中得到保留。此外，代表性的发育相关基因（如Pax6、Eomes、Tbr1）呈现与既往认知一致的变化模式。进一步地，结合插补后的表达与可及性开展峰–基因关联分析，并与峰–motif连接信息整合，SWITCH能够构建出具有空间域特异性的基因调控网络（GRN）。

图4、SWITCH的跨模态插补支撑的下游分析

SWITCH的模块化设计使其能够很容易扩展至单细胞与空间组学的跨模态整合。作为示例，作者整合了小鼠大脑的空间转录组（Spatial Transcriptomics，ST）与单细胞ATAC数据（图5）。以Allen Brain Atlas为参照，SWITCH在ST切片中能够识别细粒度的解剖结构（如皮层L1–L6）。在由ST向ATAC的表达翻译中，作者系统比较了基因表达与其对应转录起始位点（Transcription Start Site，TSS）可及性的空间分布，观察到三类情形：其一，基因呈现明确的空间模式而对应TSS不显著；其二，TSS呈现空间模式而基因不明显；其三，二者在少数情况下具有一致的空间图谱。进一步基于插补的ATAC估计转录因子活性分数，可见与相应基因表达具有良好一致性，并与通过Allen的原位杂交（In Situ Hybridization，ISH）图像得到验证，表明推断的可及性与调控活性具有较高准确性与生物学可解释性。

图5、SWITCH实现单细胞和空间组学的跨模态整合

同济大学生命科学与技术学院博士研究生李中占为论文第一作者，计算机科学与技术学院瞿三清博士、国豪书院2023级本科生唐若蕙等为论文主要作者，同济大学计算机科学与技术学院陈广教授、生命科学与技术学院高绍荣院士、张艳平副教授为论文共同通讯作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s43588-025-00891-w